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Startseite Urologie Krebstherapie im Wandel
Nierenzellkarzinom - Krebstherapie im Wandel PDF Drucken

Das Nierenzellkarzinom hat einen Anteil von ca. 3% aller Krebserkrankungen des Menschen und wird am häufigsten zwischen dem 60. - 70. Lebensjahr diagnostiziert.

Höchste Inzidenzraten werden in den hochentwickelten Industrieländern verzeichnet. In den letzten Jahren wird in Europa eine jährliche Steigerung der Inzidenzrate um 2% beobachtet. Mehr Männer erkranken an Nierenzellkarzinomn als Frauen (Verhältnis 1,5:1).

Zu den ätiologischen Risikofaktoren zählen Rauchen, Übergewicht und antihypertensive Therapie.

Durch die Anwendung neuer Technologien in der Bildgebung wie Ultraschall und CT werden heute meist sogenannte inzidentielle Karzinome diagnostiziert, die durch geringere Größe und niedrigeres Tumorstadium gekennzeichnet sind. Eine sogenannte Stadienmigration der Nierenzellkarzinome wurde in den letzten Jahren beobachtet, somit werden mehr T1 Tumoren und weniger häufig höhere Tumorstadien (T2-4)  gefunden.

Diagnose
Mehr als 50% der Nierenzellkarzinome werden heute zufällig mit Ultraschall und Computertomographie entdeckt. Mittels Kontrastmittel CT, oder bei speziellen Fragestellungen auch MRT, wird präoperativ die primäre Tumorausdehnung, Beteiligung der Vena cava, Lymphknotenvergrößerung und eventuelle Beteiligung von Nebennieren und Leber bestimmt.

Dies ist für die Planung der operativen Sanierung essentiell. Wichtig ist auch die Beurteilung der Funktion und  Morphologie der kontralateralen, gesunden Niere.

Prognostische Faktoren für Patienten mit Nierenzellkarzinomen

Das Überleben bei Patienten mit Nierenzellkarzinomen ist abhängig von

  1. TNM Stadium (Tumorgröße, Lymphknotenbefall, Metastasen)
  2. Histologischem Zelltyp (klarzellig, papillär, chromophob)
  3. Fuhrmann Grad
  4. Gefäßinvasion
  5. Performance Status


Derzeit gibt es keine molekularen prognostischen  Marker für die klinische Routine. Folgende Marker könnten jedoch für die Prognose und Therapieplanung von Patienten mit Nierenzellkarzinomen in Zukunft von Bedeutung sein:

  1. Karboanhydrase IX Expression
  2. Vascular endothelial growth factor Expression (VEGF)
  3. Hypoxia inducible factor (HIF)
  4. KI 67 (Proliferationsmarker)
  5. p53 (Anti-Onkogen)
  6. CD44 (Zell Adhäsionsmolekül)
  7. E-Cadherine (Zell Adhäsionsmolekül)
  8. PTEN (Zellzyklusregulator)


Therapie organbegrenzter Tumore

Die Tumornephrektomie ist seit Jahren der Goldstandard für kurative Therapie organbegrenzter Nierentumore.

Nierentumore mit weniger als 4 cm Durchmesser sollten heute organerhaltend  („nephron sparing“) operiert werden, da vergleichbare Langzeitüberlebens- und Rezidivraten wie nach radikaler Nephrektomie gezeigt werden konnten.
In den letzten Jahren haben sich auch laparoskopische Techniken zur Behandlung von Nierentumoren etabliert wobei kleine, peripher gelegene Nierentumoren die ideale Indikation für diese Technik darstellen.

Bisher verfügbare Daten zeigen vergleichbare Ergebnisse von offenen und laparoskopischen Tumornephrektomien in Bezug auf tumorspezifische Überlebensraten.
Die laparoskopische Methode zeigt eine niedrigere Morbidität verglichen mit der offenen Methode. Dies gilt ebenso für die laparoskopische Exzision von Nierentumoren. Langzeiterfahrungen bezüglich onkologischer Sicherheit stehen jedoch noch aus.

Alternativen für Patienten, denen eine operative Sanierung eines Nierentumors nicht zumutbar ist, sind Radiofrequenzablation oder Kryotherapie. Diese minimal invasiven Therapiemethoden gelten jedoch bis zum heutigen Zeitpunkt als experimentell.

Auf dem Gebiet der systemischen Tumortherapie bei metastasierten Nierenzellkarzinomen hat sich im Laufe der letzten Jahre ein starker Wandel vollzogen.

Nierenzellkarzinome gelten als chemoresistent. Über viele Jahre stand ergänzend zur Operation vor allem die Immuntherapie mit Zytokinen zur Verfügung.

Die Tumornephrektomie bei Patienten mit metastasierten Nierentumoren ist ein palliativer Therapieansatz und stellt eine zytoreduktive Therapie dar.

Eine weitere systemische Therapie ist notwendig.

Kombinierte Tumornephrektomie mit Immuntherapie (Interferon α) zeigte in zwei klinischen randomisierten Studien besseres Langzeitüberleben als Immuntherapie ohne Nephrektomie. Komplette Resektion von Metastasen verbessert die klinische Prognose, während nur Immuntherapie die klinische Prognose bei Nierenkarzinommetastasen nicht verbessert.
Speziell bei der Behandlung von Patienten mit  metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinomen wurden in letzter Zeit große Fortschritte erzielt.

Neue oral verfügbare Rezeptor Tyrosin Kinase Inhibitoren wie Sunitinib und Sorafenib, der vascular endothelial growth factor (VEGF) Rezeptor bindende Antikörper Bevacizumab und die mTOR  Inhibitoren Temsirolimus und Everolimus, haben die herkömmlichen Immuntherapien abgelöst.

Antiangiogenetische Therapie mit Sunitinib, Sorafenib und Bevacizumab

Durch Inaktivierung des Von Hippel Lindau Gens auf Chromosom 3p kommt es zur Akkumulation von Heat inducible factor (HIF) in sporadischen Nierenzellkarzinomen. Die Aktivierung von HIF führt in Folge zur Bildung von vessel endothelial growth factor (VEGF) and platelet derived growth factor (PDGF). Diese beiden Wachtumsfaktoren spielen eine Schlüsselrolle in der Gefäßneubildung, die für die Metastasierung und Progression von Nierenzellkarzinomen Grundvoraussetzung ist.

Die bei Nierenzellkarzinom wirksamen Tyrosinkinaseinhibitoren Sunitinib (Sutent) und Sorafenib (Nexavar) sind neue zielgerichtete Ansätze moderner Krebstherapie, die das Tumorwachstum durch Hemmung von Tumorwachstumsfaktoren inhibieren.
Sunitinib und Sorafenib blockieren die Tyrosinkinase von verschiedenen Rezeptoren und greifen dadurch in die intrazelluläre Signaltransduktion von Tumorwachstumsfaktoren wie VEGF ein.
In einer randomisierten Phase 3 Studie mit Sunitinib konnte eine signifikante Verlängerung des progressionfreien Intervalls von 5 auf 11 Monate gegenüber der Interferontherapie gezeigt werden.  Dem entspricht eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von 21,8 auf  26,4 Monate (Motzer et al NJM 2007).
Zwei Multicenter Phase 2 Studien  mit Sunitinib als second line Monotherapie haben bei 30-40% der behandelten Patienten eine partiale Ansprechrate gezeigt, 27-29% der Patienten erreichten eine Krankheitsstabilisierung für mindestens drei Monate (Motzer JCO 2006).

Sunitinib ist als first line Therapie bei Patienten mit  niedrigem und mittlerem Risiko zugelassen.
Komplettremissionen von Metastasen im Gehirn nach 12 Wochen Behandlung mit Sunitinib wurden beschrieben. Dies zeigt eine gute Penetration der Blut Hirn Schranke.
Gute Ansprechraten wurden auch bei Lungenmetastasen und Lokalrezidiven nach Tumornephrektomie beschrieben. (Medioni et al Ann Oncol 2007)

Wichtige Nebenwirkungen von Sunitinib sind Müdigkeit, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Hand- Fuß Syndrom, Hypertension und Hyopthyreoidismus.

Sorafenib ist ein oraler Multikinase Inhibitor.  Eine Phase 3 Studie, die Sorafenib mit Placebo nach Versagen von systemischer Immuntherapie verglich, zeigte einen Vorteil im progressionfreien Überleben von 3 Monaten im Sorafenibarm (Escudier B N Engl J Med 2007). Bei primär randomisierten Patienten zeigte Sorafenib verglichen mit Interferon  keinen statistisch signifikanten Unterschied in Bezug auf das mediane progressionsfreie Überleben.

Nach Progression unter Interferontherapie wurde Sorafenib erfolgreich eingesetzt. Es kam zu einer Krankheitsstabilisierung und einem medianen progressionsfreien Überleben von  5,3 Monaten.  Bei unbehandelten Patienten zeigte Sorafenib ein medianes progressionfreies Überleben von 9 Monaten (Ryan CW JCO 2007). Auch die Passage der Blut Hirn Schranke und die Stabilisierung von Hirnmetastasen wurde für Sorafenib gezeigt.

Als häufigste Nebenwirkungen wurden Müdigkeit sowie das  Hand-Fuß Syndrom beschrieben.
Sorafenib wird als second line Therapie bei Patienten mit metastasierten Nierenzell-karzinomen empfohlen.

Bevacizumab plus Interferon α

Der Antikörper Bevacizumab ist bei metastasiertem Nierenzellkarzinom wirksam, indem er direkt am VEGF Rezeptor bindet und dadurch seine biologische Aktivität hemmt.

Bevacizumab muß in Kombination mit Interferon α gegeben werden. Studien mit Bevacizumab als Einzelsubstanz zeigten keine signifikanten Erfolge bei Patienten  mit metastasierten Nierenzellkarzinomen.
Zwei Phase 3 Studien haben gute Erfolgsraten mit Bevacizumab und Interferon als first line Therapie gezeigt. Die Kombinationstherapie zeigte bessere Ergebnisse  im medianen progressionsfreien Überleben  im Vergleich zur alleinigen Interferontherapie mit ungefähr 3 Monaten Unterschied im progressionfreien Überleben.

Die Nebenwirkungen addieren sich durch die notwendige gleichzeitige Anwendung beider Substanzen. Die häufigsten davon sind Hypertension , Anorexie, Müdigkeit und Proteinurie.

Zentrale Schaltstelle für die Stimulation von Tumorwachstum:  Der mTOR-Signalweg

Diese bisher genannten Therapien verbesserten das progressionsfreie Überleben, aber es fehlte eine Möglichkeit, nach deren Versagen auf hohem Evidenzniveau noch weiter zu therapieren.

Ein bei Krebszellen häufig überaktiver Signalweg geht von der Serin-Threonin-Kinase, gleichbedeutend mit mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) aus. Man kann mTOR als neoplastischen Schalter ansehen, der durch viele onkogene Mutationen aktiviert wird. Dieses Enzym wiederum aktiviert Proteine, die das Zellwachstum, den Zellzyklus, den programmierten Zelltod, die DNA-Replikation und die Zellteilung regulieren. Tumorzellen reagieren besonders empfindlich auf eine mTOR-Inhibition. mTOR-Blockade führt zur Suppression von Zellwachstum, Proliferation, Stoffwechsel und der Angiogenese in Tumorenzellen.


mTOR-Inhibitoren wie Temsirolimus und Everolimus zeigen erstmals vielversprechende Ergebnisse aus Phase III-Studien und verlängern das krankheitsfreie Überleben signifikant.

Temsirolimus ist in Europa für die Behandlung von Patienten mit schlechter Prognose als first line Therapie empfohlen . In einer Phase 3 Studie, die Interferontherapie mit Temsirolimus verglich, zeigte sich ein signifikant längeres Gesamtüberleben bei Patienten, die mit Temsirolimus behandelt wurden (10,9 Monate), verglichen  mit Interferon (7,3 Monate) oder Kombinationstherapie (8,4 Monate). Auch das mediane progressionfreie Überleben war signifikant verlängert bei Patienten im Temisirolimus Arm (5,5 versus 3,1 Monate) (Hudes G  N Engl J Med 2007).
Bei fortgeschrittenen zytokinrefraktären Karzinomen wurden in einer Phase 2 Studie sogar die kompletten Remissionen von Metastasen beschrieben. Für das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom hat eine Phase-III-Studie ARCC (A Global Trial for Advanced Renal Cell Carcinoma) gezeigt, dass Temsirolimus das Gesamtüberleben um 49 Prozent gegenüber der bisherigen Standardtherapie mit Interferon α verlängern kann. Es wurde gezeigt, dass alle Patienten von der Therapie mit Temsirolimus, unabhängig davon, ob davor eine Tumornephrektomie durchgeführt worden war, von der Therapie profitieren (Hess G et al. J Clin Oncol 2008).
Temsirolimus wird gut toleriert, zu den Nebenwirkungen zählen Ödeme, Stomatitis, Hyperglycämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie.


Everolimus

Everolimus wird  in der Zweitlinientherapie nach Versagen der Behandlung mit Sunitinib, Sorafenib oder Bevacizumab und Interferon empfohlen.

Everolimus hemmt spezifisch den mTOR. Über diesen Weg unterbindet der Wirkstoff auch den Effekt von VEGF und anderen Gefäßwachstumsfaktoren, besonders auch bei Hypoxie, einem starken Wachstumsstimulus. Die Substanz wird als Tablette oral appliziert, was sie von einem anderen mTOR-Inhibitor, Temsirolimus, unterscheidet.
Die klinische Wirkung von Everolimus wurde in der Phase-III-Studie (RECORD-1) bei Patienten geprüft, die auf VEGF- und Tyrosinkinasehemmer nicht mehr ansprachen. Die Tumoren gehörten allen drei Risikogruppen an (geringes Risiko um 29%, mittleres Risiko um 56%, hohes Risiko um 14%).

Die Dauer, während der das Tumorwachstum nicht fortschritt, verlängerte sich im Vergleich zu Plazebo auf mehr als das Doppelte (1,87  auf 4,9 Monate).

Nebenwirkungen waren Stomatitis, Infektionen und nichtinfektiöse Pneumonitis. Das Hand-Fuss-Syndrom, eine typische Nebenwirkung der Tyrosinkinaseninhibitoren, trat unter Everolimus nicht auf.

Everolimus bringt neben der oralen Applikation, seinem vorteilhaften Nebenwirkungsprofil und auch aufgrund des signifikanten progressionsfreien Überlebens Vorteile für die Patienten.

Hoffnungsvolle Zukunft für Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinomen

Die Therapie der metastasierenden Nierenzellkarzinome befindet sich derzeit in ständigem Wandel. Zahlreiche vielversprechende VEGF „receptor-targeted agents“ wie Axitinib und Pazopanib sind in Entwicklung. Mit Axitinib, derzeit in Phase 3 Studien, wurde sogar ein medianes Gesamtüberleben bis zu  32 Monaten beschrieben.
Pazopanib verlängert das progressionsfreie Überleben versus Placebo von 4,2 auf 9,2 Monate.

Durch diese neuen Therapiemodalitäten kann das Gesamtüberleben deutlich verlängert werden vergleicht man die aktuellen Überlebenszeiten mit denen aus der Zytokinära, die bei weniger als 15 Monaten lagen.


Moderne „smart drugs“ und „targeted therapies“ werden in Zukunft das onkologische Arsenal nicht nur bei fortgeschrittenen Nierenzellkarzinomen erweitern.

Zusammenfassung

Sunitinib (Sutent) wird heute als first line Therapie bei Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinomen mit geringem und mittlerem Risiko empfohlen.

Als Alternative kann Bevacizumab (Avastin) mit IFN-α gegeben werden.

Bei Patienten mit schlechter Prognose sollte Temsirolimus als first line Therapie gegeben werden. Sunitinib gilt als Alternative. Als second line Therapie bei Patienten mit schlechter Prognose wird die Therapie mit Sorafenib empfohlen.

Aktuelle Behandlungsempfehlung für Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinomen  

  • MSKCC Risikogruppen
  • First line    Second line
  • Favourable risk    Sunitinib
  • Bevacizumab +IFNalpha
  • IL-2 und Interferon in selektierten Patienten
  • Sorafenib
  • Sunitinib
  • mTOR Inhibitoren
  • Intermediate risk    Sunitinib
  • Bevacizumab +IFNalpha
  • Sorafenib in selektierten Patienten
  • Sorafenib
  • Sunitinib
  • mTOR Inhibitoren
  • Poor risk    Temsirolimus
  • Sunitinib
  • Sorafenib

Quelle: (BJU Int. 2009 Jul;104(1):10-8.)

Operationspräparat eines in das Nierenbecken einbrechenden Nierentumors